داده های اولیه ادیتا برای درمان CRISPR EDIT-101 “سیگنال” های کارآمدی را در دو بیمار نشان می دهد


Editas Medicine امروز اعلام کرد که نامزد اصلی آن EDIT-101 ، یک درمان ویرایش ژن CRISPR in vivo برای amaurosis مادرزادی Leber (LCA10) ، داده های بالینی اولیه مثبت را نشان می دهد که ایمن است و این “سیگنال های” اثربخشی را ایجاد می کند. دو مورد از سه بیمار در گروه بزرگسال با دوز متوسط ​​مطالعه.

در XIX. سمپوزیوم بین المللی تخریب شبکیه (RD2021) ، یکی از داوران اصلی این مطالعه ، گزارش داد که محققان مشخصات ایمنی مثبت EDIT-101 را تا 15 ماه با عوارض جانبی خفیف ، عمدتا مربوط به روش تزریق شبکیه ، پیدا کردند.

مشخصات ایمنی به محققان اجازه می دهد تا همچنان در گروه بزرگسالان با دوز بالا ثبت نام و درمان کنند (10 3 3)12 vg / ml) – در حین پذیرش و درمان بیماران در گروه کودکان با دوز متوسط ​​(1.1 10 1012 vg / ml) – مطالعه مرحله بالینی I / II BRILLIANCE (NCT03872479). این مطالعه در حال بررسی ایمنی ، تحمل و اثربخشی EDIT -101 در حداکثر 18 بیمار مبتلا به LCA10 است که به 5 گروه تقسیم شده است – سه دوز مختلف در بزرگسالان و دو دوز در کودکان. دوز اول در سال گذشته تجویز شد.

“من از این نتایج اولیه دلگرم هستم ، که نشان می دهد این درمان ویرایش ژن تحقیقی توسط شرکت کنندگان در این مطالعه به خوبی تحمل شده است و همچنین ممکن است به بهبود بینایی افراد مبتلا به جهش در CEP290 ژنرال ، “Mark Pennesi ، MD ، PhD ، از دانشگاه علوم و بهداشت اورگان ، جایی که او استاد ژنتیک مولکولی و پزشکی بود ، Kenneth C. Swan پروفسور چشم پزشکی ، و پل H. Casey رئیس ژنتیک چشم پزشکی برای کیسی گفت. OHSU موسسه چشم است.

لیزا مایکلز ، MD ، معاون اجرایی و مدیر ارشد پزشکی Editas ، گفت که نتایج اولیه “این باور ما را تایید می کند که EDIT-101 دارای پتانسیل آشنایی مردم با CEP290انحطاط مربوط به شبکیه یا LCA10. “

“این نتایج دلگرم کننده اثبات مفهوم را برای ما ارائه می دهد in vivo مایکلز افزود: پلتفرم ویرایش ژن و تقویت اعتماد Editas به پتانسیل وسیع فناوری ویرایش ژن ما برای درمان سایر بیماریهای جدی.

“لذت بردن از لحظه!”

ارزیابی های مثبت مایکلز و پنسی نشان دهنده فیودور اورنوف است، دکترای تخصصی ، مدیر فناوری و ترجمه در موسسه نوآورانه ژنومیک در دانشگاه کالیفرنیا ، برکلی ، که در این مطالعه شرکت نداشت.

editasmedو میدان ، در مسیر درستی قرار دارند. ” توییت کرد امروز اندکی پس از تبریک تیم مطالعه بالینی: “یک لحظه وقت بگذارید تا از لحظه لذت ببرید! این یک هدف سخت است ، راه پیش رو طولانی است ، اما اولین قرارها امیدوار کننده است. “

برد لونکار ، مدیرعامل Loncar Investments ، محتاط تر بود در توییتر: “نشانه هایی که ممکن است کار کند ، اما آنقدر کافی نیست که به شما اطمینان دهد که کار می کند. به عبارت دیگر ، یک رویداد مرزی که هیچ کس را خوشحال نمی کند. “

اورنوف پاسخ داد: “من به شدت (و با احترام) مخالفم: 1. بدون پاسخ ایمنی (تا کنون) 2. AAV-Cas9 در چشم ایمن است (تا کنون) 3. واکنش متوسط ​​در دوز متوسط ​​4. انتقال به کودکان پدوفیل [pediatric patients]. “

به نظر می رسد سرمایه گذاران بیشتر از اورنوف احتیاط لونکار را به اشتراک می گذارند ، اما سهام Editas در معاملات امروز 19 درصد کاهش یافت و به قیمت پایانی 42.50 دلار در برابر قیمت بسته شدن دیروز 52.45 دلار رسید. در سال گذشته ، سهام Editas بین پایین ترین قیمت 27.01 دلار و حداکثر 99.95 دلار معامله شد.

EDIT-101 به عنوان یک درمان بالقوه برای LCA10 ناشی از یک جهش هتروزیگوت هموزیگوت یا ترکیبی که c.2991 + 1655A> G در اینترون 26 است ارزیابی می شود. CEP290 ژن (LCA10-IVS26). EDIT-101 برای از بین بردن جهش با استفاده از CRISPR برای برش این نوکلئوتید و DNA اطراف طراحی شده است ، در نتیجه بیان طبیعی پروتئین و عملکرد سلولهای گیرنده نوری باقی مانده را بازیابی می کند.

ادیتاس معتقد است که رویکردهای درمانی با هدف بازگرداندن عملکرد سلولهای گیرنده نوری باقی مانده می تواند از دست دادن بینایی بیشتر در بیماران مبتلا به LCA10 را متوقف کند ، شایع ترین علت نابینایی ارثی کودکان که در حال حاضر هیچ درمانی برای آنها وجود ندارد.

EDIT-101 یکی از پنج برنامه ویرایش ژنوم Editas CRISPR در مراحل اولیه بود که بیماریهای چشمی را مورد هدف قرار می داد و آلرگان هنگام راه اندازی مشارکت تحقیق و توسعه خود در مارس 2017 با 90 میلیون دلار پرداخت Allergan Editas دارای مجوز بود. یک سال بعد ، آلرگان با توسعه و تجاری سازی EDIT-101 در ازای امضای ویرایش تا 40 میلیون دلار موافقت کرد. Allergan در سال گذشته در قراردادی 63 میلیارد دلاری توسط AbbVie خریداری شد و به همکاری خود با Editas خاتمه داد.

در مطالعه BRILLIANCE ، بیماران یک تزریق EDIT-101 را مستقیماً به سلول های گیرنده نوری با تزریق زیر شبکیه به یک چشم دریافت کردند. تاریخ تخمین اولیه برای مطالعه 22 مارس 2024 است.

Pennesi و Editas نتایج ایمنی و کارآیی اولیه دو گروه اول مطالعه را با مجموع شش بیمار ارائه کردند – گروه بزرگسالان با دوز متوسط ​​چهار بیمار (10 1.1 1.1).12 vg / ml) و گروه دوز کم با دو بیمار (10 6 6)11 vg / ml)

ادیتاس گفت ، در هر دو گروه ، اکثر عوارض جانبی (AE) خفیف بوده و عمدتاً ناشی از جراحی و تزریق زیر شبکیه بوده است.

محققان هیچ گونه سمیت محدود کننده دوز را مشاهده نکردند ، بلکه یک التهاب خفیف در محفظه قدامی را مشاهده کردند ، که به گفته ادیتاس ، با استروئیدهای خوراکی “به اندازه کافی” کنترل شد. به گفته این شرکت ، هیچ آنتی بادی اختصاصی Cas9 یا پاسخ سلول T تشخیص داده نشده است و هیچ آب مروارید ، ادم یا نازک شدن شبکیه مربوط به درمان تا به امروز مشاهده نشده است.

دو بیمار بهبود می یابند

Pennesi و Editas همچنین داده های اثربخشی را از بیماران بزرگسال با دوز پایین و سه نفر از چهار بیمار بزرگسال با دوز متوسط ​​ارائه دادند که همه آنها حداقل به مدت سه ماه پس از درمان دنبال می شدند. این پیگیری بر اقداماتی متمرکز بود که مشخص شد در افراد دارای سازگاری و تکرارپذیری است CEP290 انحطاط شبکیه ، شامل BCVA ، FST و Navigation Function Navigation (VNC ™ ، توسعه یافته توسط اورا).

ادیتاس گفت: دو نفر از سه بیمار بزرگسال با دوز متوسط ​​که تا شش ماه تحت پیگیری قرار گرفتند ، سیگنال های اثربخشی نشان دهنده پردازش مولد و حمایت اولیه از مزایای بالینی ، از جمله بهبود BCVA ، FST و / یا ناوبری تحرک را نشان دادند.

این شرکت پیشرفت در دو مورد از سه بیمار بزرگسال با دوز متوسط ​​را برجسته کرد:

  • یک زن 54 ساله سفیدپوست در 1.5 ماه بهبود BCVA را در حدود 0.7 logMAR نشان داد که در ماه ششم پیگیری شد. ادیتاس همچنین یک “روند مثبت” نسبت به بهبود حساسیت شبکیه ناشی از FST در چشم مورد مطالعه در مقایسه با چشم درمان نشده بیمار گزارش کرد ، که همچنین بهبود تحرک 5 سطح را پس از 6 ماه نشان داد ، همانطور که از طریق VNC ارزیابی شد.
  • یک پسر 20 ساله اسپانیایی تا 3 ماهگی با BCVA پایدار و بهبود قابل توجه حساسیت شبکیه در چشم مورد مطالعه در مقایسه با چشم بدون درمان توسط FST ، در ماه 1.5 نشان داد که در ماه 3 بهبود خود را ادامه داد.

ادیتاس در ارائه به سرمایه گذاران اذعان داشت که سومین بیمار بزرگسال با دوز متوسط ​​، یک دختر سفیدپوست 19 ساله ، بهبود بالینی “نامحدود” را تا سه ماه پس از درمان نشان داد. چهارمین بیمار بزرگسال با دوز متوسط ​​، یک زن سفیدپوست 63 ساله ، فقط به مدت دو ماه در مطالعه بود.

در ماه ژوئن ، کمیته مستقل نظارت بر داده ها (IDMC) بر اساس بررسی داده های ایمنی بالینی گروه های بزرگسال با دوز پایین و بزرگسالان با دوز کم ، ادامه گروه دوز متوسط ​​کودکان را تأیید کرد.

گروه پنجم مطالعه شامل حداکثر چهار بیمار با دوز بالا در کودکان (10 3. 3.0 است12 vg / ml)

معیارهای واجد شرایط بودن BCVA برای گروه بزرگسالان با دوز پایین ، درک نور (LP) ، تمایز سیاه و سفید و طرح زمینه سفید بود. در بزرگسالان با دوز متوسط ​​و همه گروههای دیگر ، فرد اول باید دارای نور نوری نسبت به BCVA 1.6 logMAR (20/800 Snellen) باشد. معیارهای BCVA برای همه بیماران بعدی LP تا 0.4 logMAR (20/50 Snellen) است.