جهش مکرر در گلیوما آنها را نسبت به ایمونوتراپی حساس می کند


یک جهش رایج در گلیوما آنها را نسبت به ایمنی درمانی حساس می کند ، یافته ای که محققان معتقدند ممکن است بر اساس یافته های جدید مدل موش ، پیامدهای درمانی گسترده تری برای همه بیماران مبتلا به گلیوما داشته باشد (G-CSF ، ترشح شده از سلول های بنیادی گلیومای جهش یافته IDH1 ، سرکوب کننده سیستم ایمنی را از بین می برد. سلولهای میلوئیدی و اثربخشی ایمونوتراپی را بهبود می بخشد)) توسط مرکز سرطان راگل بهداشت دانشگاه میشیگان (UM) و منتشر شده در پیشرفتهای علمیبه

سرطان مغز گلیوبلاستوما اسکن توموگرافی کامپیوتری رنگی (CT) قسمتی از مغز بیمار 84 ساله مبتلا به گلیوبلاستوما (تیره ، بالا). گلیوبلاستوما تهاجمی ترین شکل تومور مغزی است. درمان شامل جراحی است ، پس از آن از شیمی درمانی و پرتودرمانی استفاده می شود. با این حال ، سرطان معمولاً علیرغم درمان عود می کند و شایع ترین زمان بقا پس از تشخیص 12-15 ماه است. بدون درمان ، بقا معمولاً سه ماه است. [Dr. P. Marazzi/Science Photo Library/Getty Images]

تغییر یک اسید آمینه منفرد از آرژنین به هیستیدین در زیرگروهی از این تومورهای مغز و سیستم عصبی باعث ایجاد تعدادی تغییر می شود که آنها را نسبت به درمان با داروهای تحریک کننده سیستم ایمنی حساس می کند که در غیر این صورت تا حد زیادی ثابت خواهند بود. پس از کشف این حساسیت و ترسیم مکانیسم های زمینه ای ، تیم تحقیق یک عامل رشد خون ترشح شده از تومورها را با جهش مشخص کرد – یکی از عوامل مورد استفاده پزشکان برای تحریک تولید گلبول های سفید خون و کاهش خطر ابتلا به کاهش بیماران تحت شیمی درمانی – که قول می دهد درمان گلیوما م effectiveثرتر باشد.

“ایزوسیترات جهش یافته دهیدروژناز 1 (mIDH1) oncometabolite 2-hydroxyglutarate (2HG) را سنتز می کند ، که با بازداری DNA و هیستون دمتیلازها باعث برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی رونویسی سلولهای گلیوما می شود. ما نشان می دهیم که اثربخشی ژن درمانی تحریک کننده ایمنی (TK / Flt3L) در افزایش می یابد mIDH1 گلیوما ، به دلیل برنامه ریزی مجدد محفظه سلول های میلوئیدی که به ریز محیط تومور (TME) نفوذ می کند. “

“ما کشف کردیم که سلولهای میلوئید نابالغ که در mIDH1 TME ها عمدتا نوتروفیل های غیر سرکوب کننده و پیش نوتروفیل ها هستند. برنامه ریزی مجدد سلولهای میلوئیدی توسط عامل تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (G-CSF) ، که توسط mIDH1 سلولهای بنیادی / پیش ساز گلیوما مسدود کردن G-CSF در mIDH1 موشهای دارای گلیوما پتانسیل بازدارندگی سلولهای میلوئیدی نفوذ کننده تومور را بازیابی کرده و پیشرفت تومور را تسریع می کنند. ما نشان می دهیم که G-CSF با برنامه ریزی مجدد گرانولوپوئیس مغز استخوان ، منجر به سلولهای میلوئیدی غیر بازدارنده در داخل می شود. منجر می شود mIDH1 Glioma TME و بهبود اثربخشی ژن درمانی تحریک کننده سیستم ایمنی. “

ماریا کاسترو ، دکتری ، و پدرو لوونشتاین ، MD ، PhD ، در محل کار در آزمایشگاه. [Bryan McCullough, Michigan Medicine]

ماریا کاسترو ، نویسنده ، همکار ارشد این مطالعه ، دکترای جراحی مغز و اعصاب و زیست شناسی سلولی ، گفت: “حدود یک دهه است که شناخته شده است که بیماران مبتلا به گلیومای درجه پایین که دارای این جهش IDH1 هستند ، بقای متوسط ​​بیشتری دارند.” ح “ما سعی کردیم بفهمیم چرا و اگر تفاوتهایی وجود دارد که می تواند برای بهبود نتایج به طور گسترده تر مورد استفاده قرار گیرد.”

در مدل موش گلیوما بدون جهش IDH1 ، تجویز G-CSF ، فاکتور رشد خون تولید شده توسط پسرعموهای جهش یافته ، بیش از دو برابر طول عمر متوسط ​​را افزایش داد. بر اساس این مطالعه ، هنگامی که ایمونوتراپی اضافه شد ، اثرات آن حتی بیشتر شد.

حتی گلیوم های درجه پایین همواره کشنده هستند و سرانجام پس از درمان با ترکیبی از شیمی درمانی ، پرتودرمانی و جراحی باز می گردند. کاسترو گفت: “این سرنوشت اجتناب ناپذیری است ، بنابراین ما واقعاً به درمان های جدید نیاز داریم.”

ابتدا به مدل موش نیاز داشتند

هنگامی که تیم شروع به کار کرد ، هیچ مدل موشی برای این زیرگروه گلیوما با درجه پایین وجود نداشت ، یکی با جهش IDH1 و دو جهش دیگر که همیشه با آن یافت می شد. بنابراین آنها یکی را توسعه دادند.

به این ترتیب ، اثرات بیولوژیکی جهش و اثرات ژن درمانی که سیستم ایمنی بدن را بر روی موش ها با و بدون جهش تحریک می کند ، می تواند بهتر بررسی شود.

درمان TK + Flt3L برای هرپس سیمپلکس نوع 1 تیمیدین کیناز به علاوه ژن درمانی تحریک کننده با واسطه لیگاند تیروزین کیناز FMS ، همان درمانی است که توسط گروه توسعه داده شد و سپس در مرحله 1 کارآزمایی بالینی برای گلیوبلاستوما UM ، به رهبری نویسنده ارشد این مطالعه ، پدرو لوونشتاین ، MD ، PhD ، استاد جراحی مغز و اعصاب و سلول و زیست شناسی تکاملی.

لوونشتاین می گوید: “برای تومورهای غیر جهش یافته ، بقاء با درمان ایمونوتراپی حیوانات بهبود می یابد و تعداد قابل توجهی بیش از 20 that در پایان آزمایش بدون تومور وجود داشت.” “اما ما واقعاً در موش های دارای جهش IDH1 تأثیر عمیقی مشاهده کردیم-90 در دراز مدت زنده ماندند و عاری از تومور بودند.”

با استفاده از تعدادی از تکنیک های پیچیده ، از جمله توالی RNA تک سلولی ، محققان دریافتند که ایمونوتراپی برای تومورهای غیر جهش یافته به دلیل جمعیت ناشناخته قبلی سلول های سرکوب کننده سیستم ایمنی در ریز محیط تومور ، کمتر موثر است.

محمود الغمری ، نویسنده ، اولین دکترای فوق تخصصی در آزمایشگاه کاسترو لوونشتاین ، توضیح داد که همان سلولها در تومورهای دارای جهش یافته IDH1 وجود داشت ، اما عملکرد آنها متفاوت بود و خواص سرکوب کننده سیستم ایمنی خود را از دست داده بودند.

تفاوت در یک آمینو اسید در IDH1 برای تغییر عملکرد آنزیم و ایجاد متابولیت جدید – هیدروکسی گلوتارات یا 2HG کافی بود.

کاسترو افزود: “این متابولیت باعث بازسازی ژنتیکی بسیار عمیقی می شود ، یعنی بیان ژن را در سلول های توموری تغییر می دهد.” “و ما دریافتیم که این منجر به تولید و انتشار فاکتور رشد خون به نام عامل تحریک کننده کلونی گرانولوسیت یا G-CSF می شود.”

و این G-CSF است که سلولهای سرکوب کننده سیستم ایمنی را در محیط کوچک تومور تغییر می دهد تا از سرکوب سیستم ایمنی جلوگیری کند.

نیمکت به رختخواب

بر اساس این دانش ، آزمایش های بیشتر نشان داد که تجویز G-CSF ، که قبلاً به عنوان تقویت کننده سیستم ایمنی در بیماران سرطانی استفاده می شود ، برای موش هایی با IDH1 غیر جهش یافته ، بقای آنها را افزایش داده است. و این هدیه در ترکیب با ژن درمانی تحریک کننده ایمنی حتی تأثیر بیشتری داشت.

این تیم همچنین تأیید کرد که بیماران مبتلا به گلیوما با جهش یافته IDH1 سطوح بالاتری از G-CSF در خون خود دارند ، این نشان می دهد که نتایج ممکن است فراتر از مدل های موش قابل اجرا باشد.

گام بعدی ، به گفته لوونشتاین ، انتقال این یافته ها به یک مطالعه بالینی است که بر اساس مطالعه مداوم با ترکیب ایمونوتراپی / ژن درمانی تکمیل می شود.

وی گفت: “مطالعه ما به طور خاص دو چیز را نشان می دهد: بیماران مبتلا به جهش IDH1 می توانند از ایمونوتراپی به دلیل G-CSF تولید شده توسط تومورهای خود بهره مند شوند.” “و بیماران بدون جهش می توانند از ترکیبی از درمان با G-CSF و ایمونوتراپی بهره مند شوند.”